Er sah bessere Chancen als Bassist einer Band beitreten zu können, da es in L.A. viele gute Gitarristen gab. Im selben Jahr meldetete er sich auf eine Anzeige in einer Zeitung names "Recycler" die von Slash und seinem Kumpel Steven Adler aufgegeben wurde. Slash und Steven hatten gerade die Band "Road Crew" gegründet.

Duff trat dann "Guns N' Roses" bei, die sich aus den Bands "Guns" und "Hollywood Rose" zusammensetzte. Die Mitglieder waren Tracii Guns und Izzy Stradlin an der Gitarre, Rob Gardener war Drummer und ein durchgeknallter Typ namens Axl Rose war Sänger. Duffs gute Kontakte nach Seattle verschafften der Band dort einige Gigs. Tracii und Rob bekamen jedoch kalte Füße und so organisierte Duff die zwei Ex-Bandkollegen Slash und Steven als Ersatz. Während seiner Zeit bei Guns N' Roses hatte Duff ernsthafte Alkohol- und Drogenprobleme. An seine erste Erfahrung mit Alkohol erinnert er sich so: "My old man gave me some whiskey when I was real little. It was Hawaiian whiskey, and it had this real long Hawaiian name. He said, 'Take a swig and pronounce the name.' After about four swigs I couldn't pronounce the name because I was already too drunk". Stevens zunehmende Abhängigkeit konnte Duff nicht mit ansehen und so ging Duff bei Stevens Dealer vorbei und verprügelte ihn ordentlich, genützt hatte es nichts, Steven nahm weiter Drogen und flog schließlich aus der Band.

Am 10 Mai 1994 wäre Duff fast an einer geplatzten Bauchspeicheldrüse gestorben. Sein Arzt sagte ihm daraufhin, er dürfe nie wieder Alkohol trinken. Kampfsport half ihm von der Sucht loszukommen. Seit dem lebt Duff ein äußerst gesundes Leben ohne Alkohol und Drogen.

1988 heiratete er Mandy Brixx, geschieden wurde er am 1. April 1990. 1993 heiratete er Linda Johnson, die Ehe hielt bis 1996. Sein Debüt als Sänger gab Duff auf dem Guns N' Roses-Album "Use Your Illusion II" beim Song "So Fine". 1993 erschien Duffs Soloalbum "Believe In Me" und Duff ging mit einer Band namens "DUFF" auf Tour. Am 10 März 1995 war Duff in der Hausband "Wayne Neutron" die zur Eröffnung des Hardrock Hotels in Las Vegas spielte. Dann gründete er mit Steve Jones, John Taylor und Matt Sorum die "Neurotic Outsiders", die im August 1996 ihr Debüt-Album auf Maveric Records veröffentlichten.

Es gab eine kleine Tour durch Nordamerika und Europa. Im August 1997 verließ Duff dann Guns N' Roses. Am 27. August 1997 kam sein seine erste Tochter Grace zur Welt. Später gründete Duff eine Band namens "Loaded" und sie starteten eine Mini-Tour im März 1999. Auf dieser Tour nahmen sie ein Live-Album auf welches exklusiv am 27. Mai 1999 auf Duffs Homepage veröffentlich wurde.

Im August 1999 heiratete Duff Susan Holmes und Ende 1999 war er Gastmusiker auf Izzy's Album "Ride On", welches allerdings nur in Japan veröffentlicht wurde. Um das Album zu promoten war für den April 2000 eine Mini-Tour geplant. Am 16. Juli 2000 wurde seine zweite Tocher May Marie geboren. 2003 gründete er zusammen mit Slash, Matt Sorum, Dave Kushner und Scott Weiland die Band "Velvet Revolver".